Stamceller har den bemærkelsesværdige evne til at differentiere til en bred vifte af specialiserede celletyper. Dette potentiale er primært bestemt af de gener, der udtrykkes i disse celler. Men de mekanismer, der styrer genekspression i stamceller, er endnu ikke fuldt ud forstået.
En nøglefaktor i genregulering er Oct4, et transkriptionsfaktorprotein, der binder til specifikke DNA-sekvenser og initierer afviklingen af DNA, en proces kaldet DNA-udpakning. Denne afvikling giver andre proteiner adgang til DNA'et og aktiverer genekspression.
"For at få indsigt i de molekylære mekanismer, der ligger til grund for Oct4's evne til at pakke DNA ud, udførte vi omfattende molekylære simuleringer," forklarer professor Mitsunori Takagi, seniorforfatter af undersøgelsen offentliggjort i tidsskriftet Nucleic Acids Research.
Forskerholdet brugte en kombination af atomistiske og grovkornede simuleringer til at fange dynamikken i Oct4, da den interagerede med DNA. Atomistiske simuleringer giver et meget detaljeret billede af systemet på atomniveau, mens grovkornede simuleringer muliggør simulering af længere tidsskalaer.
Simuleringerne afslørede, at Oct4 først binder til DNA-dupleksen ved hjælp af dets POU-domæne, et DNA-bindende motiv, og derefter indsætter en kilelignende struktur i DNA'et, hvilket får det til at pakkes ud. Denne afviklingsproces stabiliseres yderligere af yderligere interaktioner mellem Oct4 og DNA-rygraden.
"Vores simuleringer giver et omfattende billede af den trinvise DNA-udpakningsproces, der blev indledt af oktober 4," siger lektor Masaki Sasai, en anden forfatter af undersøgelsen. "Denne viden kan være afgørende for at udvikle strategier til at manipulere genekspression i stamceller til terapeutiske formål."
Forståelse af mekanismerne for DNA-udpakning inden Oct4 kunne bane vejen for udviklingen af lægemidler, der kan modulere denne proces og kontrollere genekspression i stamceller. Dette kan have betydelige konsekvenser for regenerativ medicin, hvilket muliggør den præcise differentiering af stamceller til ønskede celletyper til transplantation og vævsreparation.
Fremadrettet planlægger forskerne at forfine deres simuleringer yderligere for at undersøge virkningerne af yderligere proteiner og cellulære faktorer på DNA-udpakning senest 4. oktober. De har også til formål at udforske potentialet ved at bruge små molekyler til at modulere denne proces og kontrollere genekspression i stamceller.