En ny klasse af antibiotikakandidater til bekæmpelse af superbugs

De nye små molekyler, baseret på nyt mål, ny kemisk struktur og ny antimikrobiel mekanisme, er forskellige fra eksisterende antibiotika. De nye lægemiddelkandidater viser meget effektive evner til at hæmme bakterievækst end almindeligt anvendte antibiotika, dog uden toksicitet for menneskelige celler.

Lægemiddelresistens er blevet erklæret som en af ​​de største trusler mod det globale sundhed i 2019 af Verdenssundhedsorganisationen, med MRSA ved at blive en af ​​de mest alvorlige bekymringer. Hong Kong kan ikke spares for den forværrede plage af MRSA. I 2018, der var 1, 218 rapporterede tilfælde af samfundsassocieret MRSA (CA-MRSA), eller en syvdobling af tallet i 2007 - det år, hvor sygdommen blev anmeldelsespligtig i Hong Kong. Fra august i år, der var allerede indberettet 839 tilfælde. På trods af enorme farmaceutiske forsknings- og udviklingsinvesteringer verden over, søgningen efter nye antibiotika har ikke vist nogen fremskridt siden midten af ​​1980'erne.

Udviklingen af ​​"Nusbiarylins, "en ny klasse af antimikrobielle midler, af forskerholdet fra State Key Laboratory of Chemical Biology and Drug Discovery af PolyU's Department of Applied Biology and Chemical Technology (ABCT), er således et gennembrud i kampen mod multilægemiddelresistente bakterieinfektioner. Det tværfaglige team, ledet af Dr. MA Cong, Adjunkt i ABCT, består af eksperter fra både PolyU og Det Medicinske Fakultet ved The Chinese University of Hong Kong.

"Vores forskning er nu i fase med dyreforsøg, gennemførelse af infektiøse modelundersøgelser og farmakokinetiske undersøgelser. Disse er de kritiske trin forud for kliniske forsøg på mennesker til lægemiddeludvikling. I dette øjeblik, der er meget få antibiotika-relaterede undersøgelser, der er i stand til at fuldføre et sådant stadium på verdensplan. Vores resultater indtil videre er meget lovende. Vi tror, ​​at yderligere undersøgelser af disse forbindelser vil bidrage til en ny æra af antibiotikaopdagelse, bidrage til kampen mod superbugs, " sagde Dr. Ma.

Nyt mål identificeres ved hjælp af innovativ antimikrobiel mekanisme

De fleste antibiotika, der i øjeblikket er på markedet, bekæmper bakterier ved at forstyrre deres DNA-syntese eller proteinfunktioner. Den innovative antimikrobielle mekanisme udviklet af PolyU-teamet fokuserer på at hæmme interaktionen mellem to proteiner, NusB og NusE, hvilket er afgørende for syntese af bakterielt ribosomalt RNA (rRNA). Ved at designe små molekyler til at forstyrre NusB-NusE interaktion, bakteriecelleproliferation kan således bremses.

Holdet udviklede en model baseret på strukturen af ​​NusB og NusE, og anvendte computerstøttet screening på skærmen omkring 5, 000 små molekyleforbindelser med lægemiddellignende egenskaber at udforske for inhibitorer for NusB-NusE interaktion. De shortlistede forbindelser blev derefter testet for antimikrobiel aktivitet mod forskellige MRSA -stammer. En forbindelse, (E)-2-{[(3-ethynylphenyl)imino]methyl}-4-nitrophenol (i det følgende adresseret som MC4), blev identificeret som værende meget effektive antibakterielle evner end de almindeligt anvendte antibiotika. Den minimale hæmmende koncentration (bemærk:MIC angiver den laveste koncentration af et kemikalie/lægemiddel til forebyggelse af bakterievækst) af MC4 for nogle MRSA-stammer er så lavt som 8 μg/mL, sammenlignet med MIC'erne for> 64 μg/mL demonstreret af to antibiotika på markedet, oxacillin og gentamicin.

Test af MC4 på humane lunge- og hudceller (infektioner forårsaget af MRSA forekommer ofte i disse væv) viste ingen signifikant toksicitet. Det faktum, at NusB og NusE kun findes i bakterier og ikke humane celler, har også adresseret toksicitetsproblemer.

"Nusbiarylins" - en ny klasse af antibiotikakandidater

Forskerholdet har yderligere strukturelt modificeret MC4 til optimering, og 167 analoger blev syntetiseret indtil videre. Den nye klasse af forbindelser er navngivet som "Nusbiarylins" (baseret på deres målprotein "NusB" og deres "biaryl" -struktur). Laboratorietest af Nusbiarylins mod et panel af MRSA-stammer viste deres konsekvente antibakterielle aktivitet, nogle med MIC så lavt som 0,125 μg/mL, meget bedre end almindeligt anvendte antibiotika, herunder vancomycin med MIC på 1 μg/mL, som er mærket som "sidste udvej" antibiotikum i USA.

Yderligere prækliniske undersøgelser af de in vitro farmakologiske egenskaber af Nusbiarylins på humane celler indikerede, at forbindelserne:

• fører til næsten ingen hæmolyse (dvs. menneskelige blodlegemer, der går i stykker), en indikation af at være sikker til injektion; og
• med fremragende resultat i tarmoptagelse, indebærer at være effektiv til oral administration.