Videnskab
 science >> Videnskab >  >> Kemi

Afslører den uventede struktur af jern-eksportør ferroportin

3D -struktur af et ferroportin fra pattedyr. Det venstre panel viser et kryo-EM-tæthedskort over ferroportin (blågrønt og brunt) i kompleks med et antistof (lilla). Midter- og højre panel viser en tegneserie af ferroportin med sine N- og C-domæner farvet i krikgrønt og brunt, henholdsvis. Hvert domæne har et jernionbindende sted markeret med en rektangelboks, og rester, der koordinerer jernionerne, vises som pinde. Kredit:Jiemin Shen/Zhou lab/ Naturkommunikation , 2020.

For meget eller for lidt jern i kroppen kan føre til sygdom, men organismer har udviklet måder at holde jernniveauet i balance. Ferroportin, den eneste kendte jerneksportør, der frigiver jern i blodbanen, er en afgørende komponent i jernbalanceringsmekanismer.

På udkig efter en bedre forståelse af jernregulering, et team ledet af forskere ved Baylor College of Medicine analyserede 3D-strukturen af ​​et ferroportin fra pattedyr, afslører uventede egenskaber og en ny handlemåde, der kan styre udviklingen af ​​innovative terapeutiske strategier. Undersøgelsen vises i Naturkommunikation .

"Mere end 60 mutationer i ferroportingenet har været forbundet med menneskelige sygdomme. Nogle af disse mutationer gør ferroportin ufølsom over for hepcidin, et peptidhormon syntetiseret i leveren, der bidrager til ferroportins regulering, "sagde den tilsvarende forfatter Dr. Ming Zhou, Ruth McLean Bowman Bowers Professor i biokemi og molekylærbiologi. Zhou er også medlem af Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center i Baylor.

Ferroportin og hepcidin koordinerer deres aktiviteter for at holde jern i kroppen i den rette balance. Ferroportin eksporterer jern til blodet, og hepcidin kontrollerer, at eksporten ikke overstiger behovene. Når det ikke reagerer på hepcidin, ferroportin forbliver aktiv. Følgelig, kroppen er belastet med jern, en tilstand kaldet jernoverbelastningssygdom.

"Vi vil gerne bedre forstå processen med regulering af jerntransport ved at se på ferroportins struktur, sagde den første forfatter Dr. Yaping Pan, adjunkt i biokemi og molekylærbiologi ved Baylor. "Hverken ferroportins struktur eller ferroportins og hepcidins struktur tilsammen er blevet beskrevet. Et nærmere kig på disse strukturer ville give ny indsigt i, hvordan ferroportin virker, og hvordan hepcidin regulerer dets aktivitet, åbner muligheder for nye tilgange til behandling af jernoverbelastningssygdom. "

Et udfordrende protein

Forskerne studerede ferroportin fra primaten filippinske tarsier, hvilket mere end 90 procent ligner human ferroportin. Tidligere undersøgelser, der så på bakteriel ferroportin og andre jerntransportører, havde vist, at disse proteiner kun har et jernbindingssted, de bærer en jerngruppe ad gangen.

"Vi begyndte vores undersøgelse under antagelse af, at tarsier ferroportin også havde et jernbindende sted og var ret forvirret over resultaterne af vores forsøg, sagde den første forfatter Jiemin Shen, kandidatstuderende i kvantitativ og beregningsmæssig biovidenskab i Zhou -laboratoriet.

For eksempel, teamet gennemførte eksperimenter for at bestemme, hvordan ændring af jernbindingsstedet ville påvirke ferroportins 3D-struktur. De var fascinerede, da de fandt ud af, at ændring af stedet ikke syntes at have den store effekt, det modsatte af, hvad de forventede. Når vi afslørede ferroportins struktur med kryo-elektronmikroskopi, vi indså, at det har to jernbindende steder. Dette var en overraskelse, der forklarede de data, der havde undret os. "

"Vi ændrede kun det ene sted, og det ser ud til, at det andet sted stadig var i gang med at binde jern, så vi så ikke meget ændring i ferroportins struktur, "Sagde Shen.

En anden virkelig spændende opdagelse var, at tarsier ferroportins virkemåde er forskellig fra dem, der er rapporteret for andre jerntransportere, "Sagde Zhou.

"Ironion ferroportin -eksporten bærer to positive elektriske ladninger. Vi fandt ud af, at når ferroportin eksporterer jernioner, protoner, som har en positiv ladning, transporteres ind i cellen, balancere afgifterne og lette yderligere jerneksport, "Sagde Pan.

"Vi bruger disse nye strukturelle og funktionelle fund til at identificere små molekylkandidater, der kan regulere ferroportin. Vi studerer også human ferroportin, "Zhou sagde." Dette projekt har et godt potentiale for at oversætte resultaterne til sengen. "


Varme artikler