Cykliske protein-mimetika hæmmer onkogenet β-catenin

Hæmningen af ​​patologiske protein-protein-interaktioner er en lovende tilgang til behandling af et stort antal sygdomme, herunder mange former for kræft. Et team af forskere har nu udviklet et bicyklisk peptid, der binder sig til β-catenin-et protein forbundet med visse typer tumorer. Hemmeligheden bag deres succes er den cykliske natur og hårnåleformen af ​​peptidet, som efterligner en naturlig proteinstruktur, de rapporterer i journalen Angewandte Chemie .

På grund af de omfattende proteinområder, der er involveret i protein-protein-interaktioner, terapeutiske tilgange, der involverer små molekyler, er ofte uden succes. Proteinmimetika er alternativer, der efterligner den rumlige struktur af bindingssegmenter af naturlige proteinbindingspartnere. Selvom β-sheets - proteinstrukturer lavet af flere udstrakte peptidkæder arrangeret side om side, ligner et ark papir foldet som et harmonika - spiller ofte en rolle i interaktionen mellem proteiner, de er sjældent blevet brugt som grundlag for mimetik. Dette skyldes delvist, at de har problemer med at komme ind i målcellen, og dermed, ikke kan nå det patogene protein.

Anført af Tom N. Grossmann, et internationalt team fra Vrije Universiteit Amsterdam (Holland), Università degli Studi di Napoli "Federico II" (Italien), samt AstraZeneca (Cambridge, Storbritannien), har nu rapporteret designet af β-sheet-mimetika, der hæmmer det intracellulære onkogene protein β-catenin. β-Catenin er en komponent i Wnt-signalvejen og aktiverer T-cellefaktorer (TCF), som i sidste ende stimulerer cellevækst og spredning. Hyperaktivering af Wnt-vejen er forbundet med forskellige former for cancer. Hæmning af interaktionen mellem β-catenin og TCF er således en tiltalende terapeutisk tilgang.

Baseret på den kendte struktur af β-catenin, når det er i et kompleks med et protein, holdet producerede først en bindingspartner til β-catenin. Denne partner er et ringformet peptid, der danner en kort, antiparallelt β-ark-kendt som en β-hårnålestruktur-når det er bundet til β-catenin, som vist ved en analyse af dens krystalstruktur. Ideen var at fiksere dette cykliske peptid i hårnåleformen ved at indføre en ekstra bro. Dette genererer en bicyklisk struktur, der styrker bindingen til β-catenin. Ved at bruge en række forskellige syntetiserede varianter, holdet var i stand til at identificere flere bicykliske peptider med høj affinitet for β-catenin. Imellem disse, de fandt en forbindelse, der (bortset fra det originale cykliske peptid) med succes trænger ind i celler og signifikant hæmmer den onkogene Wnt-signalkaskade.

Denne nyudviklede bicykliske β-ark-mimetik repræsenterer således et muligt udgangspunkt for udviklingen af ​​nye antitumorlægemidler, der hæmmer cellulær Wnt-signalering. Denne strategi kan også bruges til design af yderligere hæmmere af andre protein-protein-interaktioner medieret af β-ark.