Team opdager nye mekanismer til DNA-stabilitet

Forskere fra University of Sevilla ved Andalusian Center for Molecular Biology and Regenerative Medicine har opdaget, at i eukaryote celler, genernes nærhed til porerne i kernemembranen bidrager til at opretholde integriteten af ​​genomet. Dette skyldes det faktum, at forankringen af ​​DNA til poren under transkription undgår dannelsen af ​​DNA-RNA-hybrider, som er en naturlig kilde til DNA-brud og genom-ustabilitet.

Nærheden og forankringen af ​​generne til kerneporerne under transkription har været kendt i mere end et årti. Det gør det muligt for det begyndende RNA at blive ført ud af kernen. "I dette arbejde, vi har set, at hvis DNA er placeret i kernens indre og fjernet fra kerneporen, dannelsen af ​​DNA-RNA-hybrider er mere sandsynlige. Det vil sige, forankringen af ​​DNA til poren bidrager til at bevare genomets integritet ved at undgå dannelsen af ​​disse strukturer, " forklarer professor Andrés Aguilera.

Arbejdet blev udført på en model eukaryotisk organisme, gæren Saccharomyces. Forskerne talte nye gener involveret i forebyggelsen af ​​DNA-RNA-hybrider, som forårsager genetisk ustabilitet. Fra en samling af mutationer af proteinkodende gener, de identificerede de nukleare komponenter Mlp1 og Mlp2 af makrokomplekset, der danner de nukleare porer, bevaret i alle eukaryoter, inklusive mennesker. Den molekylære analyse af nul-mutationerne (dem, der er totalt ikke-fungerende) af disse gener afslørede, at DNA-RNA-hybrider akkumulerede og øgede den genetiske ustabilitet, som de forårsagede. Imidlertid, da DNA'et i disse mutationer igen blev returneret til kerneporen ved hjælp af et genetisk manipuleret kunstigt forankringssystem, hybriderne og ustabiliteten blev undertrykt.

"Det var særligt relevant, at dette system med kunstig forankring også blev testet i THO-komplekse mutationer, som også ser øgede DNA-RNA-hybrider og den tilhørende genetiske ustabilitet, og vi formåede med succes at forhindre dannelsen af ​​DNA-RNA-hybrider og ustabilitet, " sagde Aguilera.

Akkumuleringen af ​​RNA-DNA-hybrider i genomet er en kilde til genom-ustabilitet i alle organismer og er blevet forbundet med neurodegenerative sygdomme og cancer. Resultaterne af forskningen åbner nye muligheder for at forstå de cellulære mekanismer, der er ansvarlige for genomets ustabilitet, og for at kunne udforske nye terapeutiske tilgange.