Hvor meget (DNA) skade kan en kræftcelle tåle?

En ny undersøgelse ledet af Claus M. Azzalin, gruppeleder ved Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes-iMM og offentliggjort i dag i Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS ) viser for første gang, at cellens telomerer kan sætte den skadetærskel, en kræftcelle kan opretholde, og over hvilken celler ikke kan fortsætte med at dele sig og dø. Disse resultater åbner nye muligheder for kræftbehandling.

Telomerer er enderne af kromosomer, der bliver ved med at forkortes ved hver celledeling, og fungerer som et cellealdringsur. De fleste kræftceller er i stand til at stoppe dette aldrende ur gennem virkningen af ​​telomerase, et molekyle, der modvirker afkortningen af ​​kromosomender. Men cirka 10 % af de menneskelige tumorer er lavet af en type kræftceller - ALT-celler - der er i stand til at opretholde deres telomerer uden virkningen af ​​telomerase og er særligt resistente over for konventionelle kemoterapier. ALT-celler er i stand til at holde kontrollerede niveauer af DNA-beskadigelse i deres telomerer ved hver celledeling, og denne funktion er påkrævet for at deres telomerer kan forlænges, og dermed tillade dem at dele sig i det uendelige.

Nu har Bruno Silva og Claus M. Azzalin på iMM opdaget, at kilden til denne skade er TERRA, et RNA-molekyle produceret fra telomererne. "Når niveauerne af TERRA øges, øges skaderne ved telomerer også, og dette bliver så tungt, at selv en kræftcelle, der normalt er mere modstandsdygtig, ikke er i stand til at formere sig længere," siger Bruno Silva, førsteforfatter af undersøgelsen. "Tidligere har vi opdaget, at dette molekyle - TERRA - har en vigtig rolle i denne proces med at beskadige DNA'et. Nu fandt vi ud af, hvilken molekylær mekanisme der sker inde i disse ALT-celler," siger Claus M. Azzalin.

Mens TERRA i normale celler kun er til stede i meget lave niveauer, og dets fysiologiske funktion stadig er stort set ukendt, er TERRA-molekyler naturligt mere rigelige i ALT-celler. Men da forskerholdet brugte molekylære værktøjer til yderligere at øge niveauerne af TERRA inde i ALT-kræftcellerne, observerede de ophobning af skader i telomerernes DNA. "Denne manipulation har to output for ALT-kræftcellen:For det første aktiveres vedligeholdelsen af ​​den beskadigede telomer, og for det andet, for at genoprette denne skade, bruges andre telomerer og tabes. Konsekvensen for kræftcellen er katastrofal. Cellen kan ikke tage flere beskadigede telomerer og holder op med at dele sig," siger Bruno Silva.

Om vigtigheden af ​​disse resultater tilføjer Claus M. Azzalin:"Dette gør TERRA til et unikt alsidigt mål for terapi. Ved at reducere dets niveauer kan vi blokere telomervedligeholdelse, som vi har vist før, mens vi ved at øge TERRA-niveauerne kan øge skader på niveauer, der ikke er holdbare selv for en kræftcelle, hvilket i sidste ende fører til celledød." Disse spændende resultater åbner et nyt vindue for udvikling af terapeutiske protokoller til behandling af ALT-kræftformer baseret på manipulation af TERRA-produktion. + Udforsk yderligere

Ny undersøgelse afslører en uventet overlevelsesmekanisme for en undergruppe af cancerceller