Hvordan celler retter fejl under tidspres

Hvordan risikerer en cellebalance og hastighed ved opdeling? EPFL-forskere har udviklet og eksperimentelt testet den første matematiske teori, der beskriver cellens bedste strategi til at dele sikkert og effektivt.

Celler gennemgår en livscyklus, der omfatter at vokse til den rigtige størrelse, blive udstyret til at udføre sine funktioner og til sidst opdeles i to nye celler. Cellecyklussen er kritisk, fordi den sikrer cellepopulationens varighed og i forlængelse af den større struktur, de er en del af - for eksempel et væv i kroppen.

Selve cellecyklussen er stramt reguleret af kontrolpunkter, som forhindrer fejl som mutationer eller DNA-skader i at blive overført til den næste generation af celler. Hvert kontrolpunkt fungerer som en slags kvalitetskontrolmonitor (en biologisk "tjekliste"), der sikrer rækkefølgen, integriteten og troværdigheden af ​​cellecyklussen. Men selve kontrolpunkter svigter ofte eller tilsidesættes efter et længerevarende stop af cellecyklussen. Hvis dette sker i den menneskelige krop, kan resultatet være ureguleret cellevækst og -deling, hvilket er, hvad der sker ved kræft.

"Kontrolpunkter overvåger celler eller hele organismer og kan stoppe enten cellecyklussen eller organismens udvikling, når de opdager problemer," siger Sahand Jamal Rahi ved EPFLs School of Basic Sciences. "Men hvis celler eller organismer sidder fast med en fejl i meget lang tid, fortsætter de i mange tilfælde bare med at dele sig eller vokse; de ​​stopper ikke for evigt. Der er en reel risiko for at dø, hvis checkpoints slet ikke stopper, men også at vente for evigt svarer faktisk til at dø."

Matematikken for tilsidesættelse af kontrolpunkt

Spørgsmålet er så, hvordan er cellebalancens risiko og hastighed ved opdeling? Selvom det er kritisk, er checkpoint-tilsidesættelse ikke særlig godt forstået, hverken teoretisk eller eksperimentelt. Men i et nyt papir fremlagde Rahi og hans kolleger den første matematiske teori til at beskrive processen med tilsidesættelse af checkpoint. "Mange organismer er nødt til at forudsige, hvad der kommer til at ske," siger han. "Du har et problem, og du er nødt til at vurdere, hvor slemt det problem kan være, fordi konsekvenserne ikke er sikre. Du kan overleve dette, eller du overlever måske ikke dette. Så cellen laver et væddemål på begge måder. Og i denne undersøgelse har vi analyser oddsene for det væddemål."

For en virkelighedsmodel-organisme kiggede forskerne på den spirende gær Saccharomyces cerevisiae, som er blevet brugt til vinfremstilling, bagning og brygning i århundreder. "Der er systemer, der overvåger organismer, og blandt disse systemer er det muligvis bedst undersøgte DNA-skadekontrolpunktet i gær," siger Rahi. "Så, tænkte vi, lad os se på det og se, om vi kan give mening i checkpoint-tilsidesættelser. Vi startede med en matematisk analyse bag, som var et meget simpelt spørgsmål:hvad nu hvis disse organismer balancerer risiko og hastighed, fordi de skal forudsige fremtid?"

Afvejningen mellem risiko og hastighed

Denne afvejning mellem risiko og hastighed ligner kvalitetskontrolsystemet på en fabriks samlebånd:hvor hurtigt kan du producere ting, før kvaliteten påvirkes? Hvordan balancerer du kvalitet og effektivitet? "Folk har tænkt over denne risiko-hastighed-afvejning for checkpoints før, men de har kun tænkt over det kvalitativt," siger Rahi. "Det er ikke noget, der rent faktisk er blevet analyseret eller taget seriøst. Så jeg gætter på, at vi kan kræve ejerskab af ideen!"

Forskerne undersøgte forholdet mellem risiko og hastighed. "Teorien afbalancerer grundlæggende forskellige sandsynligheder, så vi beregner ændringen i fitness, hvis du venter versus hvis du fortsætter med selvreplikation," siger Rahi. "Organismen skal komme med en strategi, der går ud på løbende at tage beslutningen om at vente eller gå afhængigt af alvoren af ​​organismens situation på det tidspunkt. At vente betyder selvfølgelig, at man får færre og færre afkom. Så alternativet er at tage en risiko, så cellen deler sig, og der er en sandsynlighed for, at den overlever, og der er en sandsynlighed for, at den dør." Teorien beregner, hvornår risiko og hastighed balancerer hinanden, og bestemmer den optimale "tid". "Resultatet viste sig at være en meget simpel ligning," tilføjer Rahi.

På trods af at den er udviklet til gær, gælder teorien bredt for celler, fordi den kun tager højde for risiko og hastighed, faktorer der påvirker alle organismer. "Der er ikke en en-til-en overensstemmelse mellem, hvad der sker i gær- og pattedyrceller, fordi pattedyrsceller har andre begrænsninger end blot at maksimere deres egen vækst," siger Rahi.

Kræftdimensionen

"Men når celler bliver kræftfremkaldende, afkobler de deres kondition fra deres værts kondition. Og så foreslår darwinistisk evolution, at de bør ombygge deres checkpoints for at maksimere væksten. Det er noget, vi er interesserede i; et af vores næste skridt er at se, om cellerne omtråder. deres checkpoints på en optimal måde, når de først bliver kræftsyge."

Rahi forventer ikke, at kræftceller ville afskaffe deres checkpoint-systemer helt. "De slipper ikke af med deres checkpoints, for så påtager de sig for meget risiko i hver division," siger han. "At ikke have nogen som helst kontrolpunkter i forhold til da de var præcancerøse, er heller ikke optimalt, for så snart der er et problem, vil de dø. Så vi er interesserede i at se, om de også sigter efter denne tilstand af optimal balance, som vores teori beskriver. "

Forskningen blev offentliggjort i Nature Physics .